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Radioterapia de Curso Abreviado Adjuvante Associada a Temozolomida no Tratamento de Glioblastoma Multiforme em Pacientes Idosos

Em 16/06/2016 às 18:55 - Por Radioterapia Mater Dei

Dra. Fernanda Loureiro Perillo

A incidência de Glioblastoma Multiforme (GBM), uma doença da idade avançada, está em ascensão com o envelhecimento da população. Aproximadamente metade dos pacientes com diagnóstico de GBM têm mais de 65 anos ao diagnóstico. O pior prognóstico de adultos mais velhos e a relativa falta de dados de ensaios clínicos nessa faixa etária têm levado a incertezas sobre o melhor tratamento a ser oferecido. Por muito tempo a idade foi determinante na opção pelo tratamento e nos limites para se investir na terapêutica, mas pode-se concluir que a extensão da ressecção cirúrgica associada à performance status constituem fatores determinante do prognóstico, sobretudo para pacientes que foram eleitos para radioterapia e quimioterapia. As decisões de tratamento em idosos podem ser ainda mais complicadas por fatores como co-morbidades, polifarmácia, aumento da susceptibilidade aos efeitos colaterais e de vulnerabilidade social e econômica.

Irradiação com temozolomida concomitante em caráter adjuvante é o tratamento padrão em adultos diagnosticados com glioblastoma, com base em resultados publicados por Stupp em 2005. O estudo de referência foi limitado a pacientes de 18 a 71 anos de idade, sendo que 30% tinham idades entre 61 a 71 anos. Para este subgrupo, houve diminuição do benefício da adição de temozolomida (TMZ), de tal modo que para 65-71 anos, o hazard-ratio (HR) de 0,8 não atingiu significância estatística (p = 0,340). Isto pode refletir a falta de eficácia do tratamento em pacientes idosos, ou, simplesmente, ser devido a uma falta de potência estatística neste subgrupo.
A modalidade terapêutica única é muitas vezes melhor tolerada e é uma abordagem comum em pacientes mais velhos e naqueles com um estado funcional baixa. Em tais pacientes, análises de subgrupos de estudos randomizados apoiam o papel do status MGMT para ajudar a selecionar entre radioterapia (RT) e TMZ. Enquanto a maioria dos estudos tem utilizado um curso de tratamento padrão de irradiação durante seis semanas, existe uma crescente experiência com terapia de irradiação hipofracionada combinada com TMZ diária em pacientes mais velhos.

Estudos recentes de GBM em pacientes idosos encontraram melhora da sobrevida com a RT em relação ao cuidado suportivo, benefício de curso abreviado de RT em comparação ao tratamento padrão de 6 semanas e o benefício do TMZ em relação a RT em pacientes portadores da metilação do MGMT

Roa et al. publicou em 2004 um estudo prospectivo randomizado envolvendo 100 pacientes ≥60 anos de idade e com um KPS ≥50, que comparou a RT de curso convencional com curso abreviado (40 Gy em 15 frações). Neste estudo, os resultados de sobrevida foram semelhantes.

O Nordic trial, publicado em 2012, também avaliou o benefício de fracionamentos alternativos da RT. 291 pacientes foram randomizados para receber TMZ, RT hipofracionada (34Gy em 10 frações) ou RT padrão (60Gy em 30 frações). A sobrevida dos grupos TMZ e RT hipofracionada, para pacientes >70 anos, foi semelhante e superior à observada no grupo que recebeu a RT em fracionamento convencional. Neste estudo, a sobrevida dos pacientes com metilação MGMT foi superior à dos pacientes não portadores da alteração gênica.

O NOA-08 trial, publicado em 2008, randomizou pacientes >65 anos e com KPS > 60 em um estudo de não-inferioridade do TMZ em relação a RT com fracionamento convencional. Não demonstrou diferença de sobrevida global ou livre de eventos entre os grupos. Também neste estudo a presença da metilação do MGMT foi associada a melhor prognóstico.

Com base nestes resultados, a RT hipofracionada de curta duração é frequentemente recomendada para pacientes idosos. O benefício da RT associada a TMZ é claro para pacientes <65 anos, incerto para aqueles entre 65-70 anos e desconhecido para os >70 anos. No entanto, sabe-se que pacientes com metilação do gene promotor da MGMT se beneficiam com o uso de TMZ. Um questionamento que permanece sem resposta é se a adição de TMZ à RT confere uma vantagem de sobrevida aos pacientes idosos, especialmente aqueles com MGMT metilado.

Dessa forma, o estudo multiinstitucional do NCIC CTG CE.6, EORTC 26062-22061, TROG 08.02, NCT00482677, apresentado na ASCO 2016, avaliou o uso da radioterapia hipofracionada com ou sem temozolomida concomitante em pacientes com mais de 65 anos.

A PHASE III RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF SHORT-COURSE RADIOTHERAPY WITH OR WITHOUT CONCOMITANT AND ADJUVANT TEMOZOLOMIDE IN ELDERLY PATIENTS WITH GLIOBLASTOMA (NCIC CTG CE.6, EORTC 26062-22061, TROG 08.02, NCT00482677)
James R. Perry MD, FRCPC, Christopher J. O’Callaghan, Keyue Ding, Wilson Roa, Warren P. Mason, J. Gregory Cairncross, Alba Ariela Brandes, Johan Menten, Claire Phillips, Michael F. Fay, Ryo Nishikawa, Chad Winch and Normand Laperriere

Foi realizado um estudo randomizado de fase III multiinstitucional para pacientes ≥ 65 anos de idade com diagnóstico histológico recente de glioblastoma, ECOG 0-2, randomizados 1: 1 para receber 40Gy / 15 RT vs. 40Gy / 15 RT concomitante a TMZ durante 3 semanas seguido de TMZ mensal até a progressão ou por 12 ciclos. Os pacientes foram estratificados de acordo com centro, idade (65-70, 71-75, ou 76+), ECOG 0,1,2, biópsia vs. ressecção e status MGMT.

Até setembro de 2013 foram recrutados 562 pacientes. A idade média dos pacientes randomizados foi de 73 (65-90) anos, com 70% destes com idade acima de 71 anos. O estudo foi desenhado para detectar um HR de 0,75 na sobrevida global mediana, exigindo 520 eventos para análise. O end-point primário foi a sobrevida global (SG) e os secundário, sobrevida livre de progressão (SLP), eventos adversos e qualidade de vida.

O HR para sobrevida global foi de 0,67; IC 95% (0,56 – 0,80); p<0,0001. A sobrevida média do grupo RT foi de 7,6 meses versus 9,3 meses no grupo do tratamento combinado. Quando avaliados em relação as status MGMT, o uso da terapia combinada quase dobrou a sobrevida média dos pacientes com a metilação (HR 0,53; 95% IC 0.38 – 0.73; p<0.0001). Nos pacientes sem a metilação, o HR para SG foi de 0,75; IC 95% (0,56 – 1,01); p=0,055. Em relação a SLP nos pacientes metilados, o HR foi de 0,33, IC 95% (0,23 – 0,47); p<0.0001.

A análise dos questionários de qualidade de vida foi semelhante entre os dois grupos (97,1% RT x 97,5% RT+TMZ). As toxicidades apresentadas foram principalmente grau 1 e 2. Toxicidade hematológica grau 3 e 4 foi rara, e mais comum no grupo do tratamento combinado.

A adição de TMZ a RT de curso curto aumentou significativamente a SLP e SG em pacientes idosos com diagnóstico recente de GBM. Este benefício é mais evidente em pacientes com a metilação do gene promotor da MGMT. Entretanto, também foi observado em pacientes sem a metilação, o que corrobora o benefício do uso da terapia combinada no tratamento do GBM em idosos.