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ARTIGO: Longo curso de quimioradiação pré-operatória baseada em oxaliplatina comparado a radioterapia no esquema 5 x 5 Gy e quimioterapia de consolidação para cânceres retais cT4 ou cT3 fixos: resultados de um estudo fase III randomizado

Em 09/06/2016 às 14:05 - Por Radioterapia Mater Dei

Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study.

Bujko KWyrwicz LRutkowski AMalinowska MPietrzak LKryński JMichalski WOlędzki JKuśnierz JZając LBednarczyk MSzczepkowski M,Tarnowski WKosakowska EZwoliński JWiniarek MWiśniowska KPartycki MBęczkowska KPolkowski WStyliński RWierzbicki RBury PJankiewicz MPaprota KLewicka MCiseł BSkórzewska MMielko JBębenek MMaciejczyk AKapturkiewicz BDybko AHajac ŁWojnar ALeśniak TZygulska J,Jantner DChudyba EZegarski WLas-Jankowska MJankowski MKołodziejski LRadkowski AŻelazowska-Omiotek UCzeremszyńska BKępka L,Kolb-Sielecki JToczko ZFedorowicz ZDziki ADanek ANawrocki GSopyło RMarkiewicz WKędzierawski PWydmański JPolish Colorectal StudyGroup. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapyfor cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol. 2016 May;27(5):834-42. doi: 10.1093/annonc/mdw062. Epub 2016 Feb 15.

Dra. Izabella Nobre Queiroz
Dr. Gabriel Gil
Dr. Gustavo Vilela Costa Pinto
Dr. Ernane Bronzatti

Introdução:

O câncer colorretal compreende tumores que acometem um segmento do intestino grosso (o cólon) e /ou o reto. É uma das neoplasias malignas mais frequentes na população adulta mundial, apresentando incidência e mortalidade crescentes em várias partes do mundo. Em alguns países desenvolvidos é o segundo tipo mais comum em termos de incidência.

A cirurgia é considerada o principal tratamento para o câncer retal localizado e pode não ser sempre possível no tratamento de tumores cT3 ou cT4 avançados, com probabilidade de  ressecção R1 (margens microscópicas comprometidas) ou R2 (tumor visível residual) alta.

A quimioradiação pré-operatória de longo curso objetiva a diminuição tumoral, é assim é utilizada para obtenção de ressecções R0 (ausência de doença visível residual e margens microscópicas livres de neoplasia).  A quimioradiação pré-operatória mostrou melhora do controle local e assim novos esquemas de tratamentos pré-operatórios precisam ser explorados.Estudos randomizados, um polonês e um australiano, compararam radioterapia pré-operatória de curta duração (5 × 5 Gy) e cirurgia imediatamente após o término da irradiação com quimioradioterapia pré operatória de longo curso e cirurgia tardia, no câncer de reto ressecável. Ambos os estudos não mostraram nenhuma diferença nos resultados em longo prazo.

O estudo randomizado Estocolmo III comparou radioterapia pré-operatório no esquema 5 × 5 Gy e cirurgia imediata com radioterapia pré operatória no esquema  5 × 5 Gy e cirurgia tardia. Uma análise interina mostrou diminuição tumoral no grupo da cirurgia tardia.

Com base nesse estudo e em outros dados da literatura, surgiu a hipótese de que se a cirurgia é atrasada após 5 × 5 Gy e a  quimioterapia de consolidação é adicionada entre 5 × 5 Gy e a cirurgia, tal combinação pode ser superior a quimioradioterapia de longo curso.

Essa hipótese foi testada em um estudo randomizado e abaixo segue o resumo desse estudo.

Resumo:

Paciente com câncer retais, cT3 fixo ou cT4, foram randomizados para radioterapia no esquema 5 × 5 Gy e três ciclos de FOLFOX4 (grupo A) ou para radioterapia no esquema de 50,4 Gy em 28 frações combinada com dois ciclos de 5 dias de bolus de 5-FU (325 mg/m2/dia) e leucovorin  (20 mg/m2/dia), durante a primeira e a quinta semana de irradiação, juntamente com cinco infusões de oxaliplatina (50 mg/m2/uma vez por semana) (grupo B).  O protocolo foi alterado em 2012 permitindo a possibilidade de exclusão da oxaliplatina em ambos os grupos. A ressecção tumoral deveria ser tentada independentemente da resposta clínica.

Dos 541 pacientes inscritos no estudo, 515 eram elegíveis para análise; 261 no grupo A e 254 no grupo B. A toxicidade aguda do tratamento pré operatório foi menor no grupo A do que no grupo B, P=0.006 (qualquer toxicidade -> respectivamente, 75% x  83%; grau III-IV -> respectivamente, 23% x 21%; e mortes tóxicas -> respectivamente, 1% x 3%). As taxas de ressecção R0 (“end point” primário) e a resposta patológica completa, nos grupos A e B, respectivamente, foram de 77% x 71%, P = 0.07, e de 16% x 12%, P=0.17. O acompanhamento médio foi de 35 meses.

Aos 3 anos, as taxas de sobrevida global e de sobrevida livre de doença, nos grupos A e B, respectivamente, foram de 73% x 65%, P=0.046, e 53% x 52%, P=0.85. A incidência cumulativa de falha local e metástases a distancia foram, respectivamente, de 22% x 21%, P=0.82, e de 30% x 27%, P=0.26.  As taxas de complicações pós-operatórias e de complicações tardias do grupo A e do grupo B foram, respectivamente, de 29% x 25%, P=0.18, e de 20% x 22%, P=0,54.

Conclusão:

Não foram observadas diferenças na eficácia local entre o regime 5 × 5 Gy com quimioterapia consolidação e quimioradiação de longo curso. No entanto, uma sobrevida global melhorada e menor toxicidade aguda favorecem o esquema a 5 × 5 Gy com quimioterapia de consolidação.

O diferencial desse estudo é o desenho inovador. O estudo combina de forma sequencial e eficaz uma radioterapia local e uma quimioterapia, sem adição de toxicidade adicional em relação ao uso concomitante.

Com esse estudo verificou-se os seguintes benefícios: (1) melhora da sobrevida do paciente, (2) melhora da toxicidade, (3) maior comodidade de tratamento, (4) custo inferior, e (5) provável preferência do paciente (menor tempo de tratamento).

Entretanto, o estudo utilizou o esquema, no braço controle, de quimioradiação não padronizado na atualidade e considerado sub-ótimo. O “end point” primário foi à taxa de ressecção R0, sendo que as avaliações de sobrevida e controle foram itens secundários.

Há um grande estudo em andamento, com metodologia mais bem delineada, que poderá corroborar os achados desse estudo polonês. O estudo RAPIDO está comparando radioterapia de curta duração seguida por CAPOX (quimioterapia) contra quimioradioterapia convencional (com capecitabina), em âmbito neoadjuvante, sendo o desfecho primário a sobrevida livre de doença.

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