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Report Final do Estudo Intergroup Randomizado de Terapia Combinada com Deprivação Androgênica Associada à Radioterapia versus Terapia de Deprivação Androgênica Isolada

Em 25/04/2016 às 18:59 - Por Radioterapia Mater Dei

Final Report of the Intergroup Randomized Study of Combined Androgen-Deprivation Therapy Plus Radiotherapy Versus Androgen-Deprivation Therapy Alone in Locally Advanced Prostate Cancer

Malcolm D. Mason, Wendy R. Parulekar, Matthew R. Sydes, Michael Brundage, Peter Kirkbride, Mary Gospodarowicz, Richard Cowan, Edmund C. Kostashuk, John Anderson, Gregory Swanson, Mahesh K.B. Parmar, Charles Hayter, Gordana Jovic, Andrea Hiltz, John Hetherington, Jinka Sathya, James B.P. Barber, Michael McKenzie, Salah El-Sharkawi, Luis Souhami, P.D. John Hardman, Bingshu E. Chen, and Padraig Warde

O artigo aqui discutido é um update dos dados publicados no jornal O Lancet em 2011, que mostrou aumento de sobrevida global em pacientes com câncer de próstata localmente avançado com a adição de Radioterapia (RT) à Terapia de Privação Androgênica (ADT). Esta publicação traz o resultado final deste ensaio randomizado.

No estudo, Mason et al. reportaram o impacto da adição da RT à ADT em trial  randomizado controlado multiinstitucional ( NCIC Clinical Trials Group pr.3 / Medical Research Council PR07 / Intergroup T94-0110), num follow-up de 10 anos.

Foram selecionados mil duzentos e cinco pacientes entre 1995 e 2005 com diagnóstico de câncer de próstata T3-4 N0/Nx M0 ou T1-2 com PSA maior que 40 μg/L ou PSA 20-40 μg/L e Gleason 8-10. Estes pacientes foram randomizados aleatoriamente para receber ADT isolada (n=602) ou associada a RT (n=603). A dose de RT empregada foi de 64-69Gy em 35-39 frações na próstata ou na próstata e pelve. A sobrevida global foi comparada utilizando um teste de log-rank estratificado para as variáveis ​​pré-especificadas.

O endpoint primário avaliado foi a sobrevida global, e a redução do risco foi de 30% para o grupo ADT+RT num follow-up médio de 8 anos (hazard ratio [HR], 0,70; IC 95%, 0,57 a 0,85; P <0, 001). A incidência de mortes por câncer de próstata também foi significativamente reduzida pela adição de RT a ADT (HR 0,46; 95% IC, 0,34-0,61; P < 0.001).

Os pacientes do grupo ADT+RT relataram maior frequência de eventos adversos relacionados a toxicidade gastrointestinal, entretanto apenas dois dos 589 pacientes tiveram diarréia grau 3 ou superior após 24 meses da RT. Além disso, a frequência de efeitos colaterais relacionados à ADT foi semelhante entre os dois grupos.

Este estudo foi inicialmente publicado pela Lancet em 2011, quando a combinação de RT e ADT foi associada a aumento de SG (redução do risco de morte de 23%; IC de 95%: 0,61-0,98; p=0,033) e de sobrevida livre de doença (redução do risco de progressão/morte por câncer de próstata de 43%; IC de 95%: 0,41-0,81; p=0,001) em relação à ADT isolada.

O estudo escandinavo SPCG-VII mostrou que terapia antiandrogênica isolada por toda a vida é inferior à combinação com RT em termos de mortalidade causa-específica em 10 anos (30,7 versus 12,4%; HR=0,35; p<0,0001) e mortalidade por qualquer causa em 10 anos (56,7 versus 43,4%; HR=0,70; p=0,0006), corroborando o valor da RT no tratamento da doença localmente avançada .

Um terceiro estudo, incluindo 263 pacientes com características semelhantes ao dos anteriores, demonstrou que a associação de RT na dose 70 (± 4) Gy ao agonista de LHRH correlacionou-se com taxas superiores de SLP clínica em 5 anos em relação ao análogo de LHRH isolado (88,7 versus 62,3%; p<0,001).

Esta análise demonstra manutenção do benefício anteriormente relatado na sobrevida após acompanhamento médio de 8 anos e estabelece firmemente o papel da RT no tratamento de homens com câncer de próstata localmente avançado. O presente estudo, (realizado entre 1995 e 2005) mesmo com doses mais baixas, confirmou o benefício de sobrevida global e sobrevida câncer-específica com baixa toxicidade geral. Na era moderna, novas técnicas de RT podem ajudar a alcançar melhores resultados, com doses de RT maiores sem aumento de morbidade.

Dessa forma, pacientes com câncer de próstata alto risco/localmente avançados não metastáticos têm chance significativamente reduzida de morte por câncer de próstata com a adição da radioterapia à terapia de privação androgênica.

O Câncer de Próstata

O câncer de próstata é o segundo câncer mais comum em homens em todo o mundo, havendo cerca de 1.100.000 casos e 307.000 mortes em 2012.  Nos Estados Unidos, são esperados cerca de 181.000 casos e 26.100 mortes em 2016. No Brasil, estimam-se 61.200 casos novos em 2016. Esses valores correspondem a um risco estimado de 61,82 casos novos a cada 100 mil brasileiros.

A mortalidade desse tipo de neoplasia também apresenta um perfil ascendente no Brasil, embora com menor magnitude. Dessa forma, pode ser considerado um câncer de bom prognóstico se diagnosticado e tratado oportunamente. No Brasil, em 2013, ocorreram quase 14 mil mortes por câncer de próstata. A sobrevida em cinco anos chegou a  95% no período de 2005 a 2009.

O comportamento clínico do câncer de próstata varia de tumores microscópicos, bem diferenciados e que podem nunca ser clinicamente significativos até tumores agressivos de alto grau que cursam com metástases, morbidade e morte. Para os homens com diagnóstico recente, os fatores mais importantes na seleção do tratamento inicial incluem a extensão anatômica da doença (TNM),  o grau histológico (Gleason) do tumor e o nível de PSA sérico. Outros fatores prognósticos também importantes são a percentagem de fragmentos de biópsia acometidos, a invasão perineural e a velocidade de aumento do PSA.

Para facilitar a indicação e a interpretação dos resultados do tratamento do câncer de próstata, tem sido utilizada estratificação dos pacientes de acordo com fatores prognósticos relacionados à doença. Na classificação de D´Amico et al, pacientes considerados de baixo risco são aqueles T1-T2a, Gleason <=6 e PSA <=10. Os de risco intermediário têm estadiamento T2b , Gleason=7 ou PSA 10-20 μg/L. Alto risco são aqueles com estadiamento pelo menos T2c, PSA >20 μg/L ou Gleason de 8-10.

Para pacientes candidatos a terapia local, considerados baixo risco, são indicados os tratamentos com prostatectomia radical ou radioterapia, preferencialmente com IMRT, com doses >=78Gy, ou braquiterapia com ou sem RT externa. Em pacientes não candidatos ao tratamento local ou à vigilância ativa, é considerado tratamento com agonista ou antagonista LHRH.

Em pacientes de risco intermediário deve-se ponderar o uso de antagonista ou agonista de LHRH e supressão androgênica em associação à RT. Nestes pacientes, ainda é controversa a realização de linfadenectomia pélvica ou irradiação de drenagens linfáticas. Na doença de alto risco, a supressão androgênica deve ser adotada, associada à RT.

Referências Bibliográficas:

INCA – Estimativa 2016
UpToDate
NCCN 2.2016
Lancet. 2011 Dec 17; 378(9809): 2104–2111
J Clin Oncol 32, 2014
J Clin Oncol 28:15s, 2010

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